《世界临床医学年鉴2025》详情介绍及预订函

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《世界临床医学年鉴2025》详情介绍及预订函
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一、年鉴背景
《世界临床医学年鉴2025》是由中国人文出版社权威出版,并由《世界年鉴丛刊》编委会总编纂,石向前先生担任主编的年度学术巨著。作为《世界年鉴丛刊》的重要组成部分（2025年017分卷）,本年鉴拥有独立的ISSN刊号,旨在为全球临床医学研究提供一个高水平的国际化学术交流平台。中国人文出版社 ISBN 978-1-915723-62-8。
临床医学是医学科学的核心,直接关系到人类健康与生命质量。进入21世纪以来,临床医学经历了前所未有的快速发展,精准医学、转化医学、循证医学等新理念不断涌现,基因治疗、免疫治疗、微创手术、人工智能辅助诊断等新技术层出不穷。同时,全球疾病谱发生深刻变化,慢性非传染性疾病负担日益加重,新发传染病不断出现,人口老龄化带来新的健康挑战。在这样的背景下,系统记录全球临床医学的年度进展,深度剖析临床诊疗的成功经验,科学展望医学发展的未来趋势,具有重要的学术价值和现实意义。《世界临床医学年鉴2025》应运而生,致力于成为全球临床医学研究领域的权威参考文献。
本年鉴由华版出书（海南）商务服务集团有限公司负责全球范围内的中英双语混合版本发行。全书约400余页,采用16开本精装。本年鉴电子版售价为100美元/份,纸质版售价为200美元/部。为满足不同读者的需求,年鉴将在华版年鉴网（https://www.dianzishu.com/）提供网页版、PDF版、EPUB版及精装纸质版等多种格式。
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全球发行网络
《世界临床医学年鉴2025》的数字版本将在当当、谷歌学术等平台上架,亚马逊将在13个国家和地区发行,苹果公司将在超过50个国家和地区上架。此外,英格拉姆（Ingram）将负责其纸质版的全球印刷与发行,确保年鉴能够触达全球读者。
学术价值与馆藏
学术价值是本年鉴的核心追求。收录的每一篇文章都将获得专属的DOI（数字对象唯一标识符）,极大地提升了研究成果的可见度与影响力。同时,本年鉴将被全球数千家顶级图书馆永久馆藏,包括中国的中国国家图书馆、香港中央图书馆、国家工程技术数字图书馆等,成为临床医学研究领域不可或缺的参考文献。
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二、内容简介
《世界临床医学年鉴2025》聚焦于全球临床医学在精准诊疗、技术创新、疾病管理等方面的探索与创新。年鉴内容涵盖八大核心板块,旨在为读者提供一个关于当代临床医学发展的全景式、多维度、深层次的解读。
1. 内科学进展
内科学是临床医学的基础,涵盖心血管、呼吸、消化、内分泌、肾脏、血液、风湿免疫、神经等多个专业领域。本板块关注内科各专业的诊疗进展、疾病管理创新、药物治疗突破等内容。心血管内科方面,重点研究冠心病的介入治疗、心力衰竭的药物管理、心律失常的消融治疗等问题,探讨如何降低心血管疾病死亡率。呼吸内科方面,关注慢阻肺的综合管理、肺癌的早期筛查、间质性肺病的诊断与治疗等议题,分析呼吸系统疾病的防治策略。消化内科方面,研究炎症性肠病的生物制剂治疗、肝硬化的并发症管理、胰腺炎的规范化诊疗等内容,探索消化系统疾病的最佳治疗方案。内分泌科方面,分析糖尿病的血糖控制、甲状腺疾病的精准诊断、代谢综合征的综合干预等问题,促进内分泌代谢疾病的规范管理。
2. 外科学创新
外科学是临床医学的重要支柱,包括普通外科、骨科、神经外科、心胸外科、泌尿外科、整形外科等专业。本板块聚焦外科手术技术创新、微创手术发展、围手术期管理、术后康复等领域的研究与实践。普通外科方面,研究腹腔镜手术、机器人手术、加速康复外科（ERAS）等新技术新理念,探讨如何提高手术安全性和患者预后。骨科方面,关注关节置换技术、脊柱微创手术、运动损伤治疗、骨折内固定等议题,分析骨科疾病的最佳治疗策略。神经外科方面,研究颅脑肿瘤的精准切除、脑血管病的介入治疗、脊髓疾病的手术管理等内容,探索神经外科的技术进步。心胸外科方面,分析冠脉搭桥的微创化、瓣膜置换的经导管技术、肺癌的精准切除等问题,促进心胸外科的创新发展。
3. 妇产科学发展
妇产科学关注女性全生命周期的健康,包括妇科疾病诊治、产科管理、生殖医学等领域。本板块关注妇科肿瘤的综合治疗、高危妊娠的管理、辅助生殖技术的应用等内容。妇科方面,研究宫颈癌的筛查与预防、卵巢癌的靶向治疗、子宫内膜异位症的综合管理、不孕不育的诊疗策略等问题,探讨如何提高妇科疾病的诊治水平。产科方面,关注妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盘、产后出血等高危情况的管理,分析如何保障母婴安全。生殖医学方面,研究体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞浆内单精子注射（ICSI）、胚胎植入前遗传学检测（PGT）等辅助生殖技术,探索生育力保存与生殖健康促进。
4. 儿科学进步
儿科学关注儿童健康与疾病,涵盖新生儿科、儿童呼吸、儿童消化、儿童心血管、儿童神经等专业。本板块聚焦儿童常见病多发病的诊治、儿童重症救治、儿童生长发育监测等领域的研究与实践。新生儿科方面,研究早产儿的综合管理、新生儿窒息复苏、新生儿黄疸的光疗与换血、新生儿感染的抗生素使用等问题,探讨如何降低新生儿死亡率和致残率。儿童呼吸方面,关注儿童哮喘的规范化治疗、儿童肺炎的抗生素选择、儿童支气管炎的雾化治疗等议题,分析儿童呼吸系统疾病的防治策略。儿童消化方面,研究儿童腹泻病的补液治疗、儿童消化不良的饮食管理、儿童炎症性肠病的生物制剂应用等内容,探索儿童消化系统疾病的最佳治疗方案。
5. 肿瘤学突破
肿瘤学是临床医学的重要领域,包括肿瘤内科、放射肿瘤学、肿瘤外科等专业。本板块关注肿瘤的早期筛查、精准诊断、综合治疗、免疫治疗、靶向治疗等前沿内容。肿瘤内科方面,研究化疗方案的优化、靶向药物的选择、免疫检查点抑制剂的应用、肿瘤耐药机制的研究等问题,探讨如何提高肿瘤治疗的有效性。放射肿瘤学方面,关注精准放疗技术、调强放疗（IMRT）、立体定向放疗（SBRT）、质子治疗等议题,分析如何提高放疗的精准性和安全性。肿瘤外科方面,研究肿瘤的根治性切除、微创手术、术中快速病理、淋巴结清扫等内容,探索肿瘤外科治疗的最佳策略。
6. 影像与介入医学
影像与介入医学是现代临床医学不可或缺的组成部分。本板块聚焦影像诊断技术、介入治疗方法、影像引导手术等领域的创新与发展。影像诊断方面,研究CT、MRI、超声、核医学等影像技术在疾病诊断中的应用,探讨人工智能在影像诊断中的价值,分析影像组学在肿瘤诊断和预后评估中的作用。介入治疗方面,关注血管介入（如冠脉支架植入、脑血管介入）、肿瘤介入（如肝癌的经动脉化疗栓塞、射频消融）、神经介入（如脑动脉瘤栓塞、脑血管成形）等议题,探索介入治疗的技术进步和临床应用。
7. 急诊与重症医学
急诊与重症医学是抢救危重患者生命的关键学科。本板块关注急诊救治流程、重症监护技术、器官支持治疗、脓毒症管理等内容。急诊医学方面,研究创伤急救、心肺复苏、急性中毒处理、急性心肌梗死的溶栓与介入治疗等问题,探讨如何提高急诊救治成功率。重症医学方面,关注机械通气、血液净化、体外膜肺氧合（ECMO）、营养支持等生命支持技术,分析脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官功能衰竭等危重症的救治策略,探索重症患者的精准治疗。
8. 精准医学与转化研究
精准医学是临床医学发展的重要方向,转化研究是连接基础研究与临床应用的桥梁。本板块聚焦基因检测、分子诊断、个体化治疗、新药研发、临床试验等领域的研究与实践。精准医学方面,研究基因测序在遗传病诊断中的应用、肿瘤基因检测指导靶向治疗、药物基因组学指导个体化用药等问题,探讨如何实现精准诊断和精准治疗。转化研究方面,关注基础研究成果向临床应用的转化、新药临床试验的设计与实施、生物标志物的发现与验证等议题,分析如何加速医学科技成果的临床转化。
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三、《世界临床医学年鉴2025》目录大纲
前言
第一部分:内科学进展
1. 心血管内科 – 1.1 冠心病的介入治疗进展 – 1.2 心力衰竭的药物管理策略 – 1.3 心律失常的消融治疗
2. 呼吸内科 – 2.1 慢阻肺的综合管理 – 2.2 肺癌的早期筛查与诊断 – 2.3 间质性肺病的诊疗进展
3. 消化内科 – 3.1 炎症性肠病的生物制剂治疗 – 3.2 肝硬化并发症的管理 – 3.3 胰腺炎的规范化诊疗
4. 内分泌科 – 4.1 糖尿病的血糖控制策略 – 4.2 甲状腺疾病的精准诊断 – 4.3 代谢综合征的综合干预
5. 肾脏内科 – 5.1 慢性肾病的进展延缓 – 5.2 急性肾损伤的早期识别与治疗 – 5.3 肾小球疾病的免疫治疗
6. 血液内科 – 6.1 白血病的靶向治疗 – 6.2 淋巴瘤的免疫治疗 – 6.3 贫血的诊断与治疗
7. 风湿免疫科 – 7.1 类风湿关节炎的生物制剂应用 – 7.2 系统性红斑狼疮的综合治疗 – 7.3 强直性脊柱炎的管理
8. 神经内科 – 8.1 脑卒中的急性期治疗 – 8.2 癫痫的药物选择 – 8.3 帕金森病的综合管理
第二部分:外科学创新
9. 普通外科 – 9.1 腹腔镜手术技术进展 – 9.2 机器人手术的临床应用 – 9.3 加速康复外科（ERAS）
10. 骨科 – 10.1 关节置换技术创新 – 10.2 脊柱微创手术 – 10.3 运动损伤的治疗
11. 神经外科 – 11.1 颅脑肿瘤的精准切除 – 11.2 脑血管病的介入治疗 – 11.3 脊髓疾病的手术管理
12. 心胸外科 – 12.1 冠脉搭桥的微创化 – 12.2 瓣膜置换的经导管技术 – 12.3 肺癌的精准切除
13. 泌尿外科 – 13.1 前列腺疾病的微创治疗 – 13.2 泌尿系结石的处理 – 13.3 肾移植的免疫管理
14. 整形外科 – 14.1 创伤修复技术 – 14.2 先天畸形的矫正 – 14.3 美容整形的安全性
第三部分:妇产科学发展
15. 妇科 – 15.1 宫颈癌的筛查与预防 – 15.2 卵巢癌的靶向治疗 – 15.3 子宫内膜异位症的管理
16. 产科 – 16.1 高危妊娠的管理 – 16.2 产前诊断技术 – 16.3 分娩并发症的处理
17. 生殖医学 – 17.1 辅助生殖技术的应用 – 17.2 生育力保存 – 17.3 不孕不育的诊疗
第四部分:儿科学进步
18. 新生儿科 – 18.1 早产儿的综合管理 – 18.2 新生儿窒息复苏 – 18.3 新生儿黄疸的治疗
19. 儿童呼吸 – 19.1 儿童哮喘的规范化治疗 – 19.2 儿童肺炎的抗生素选择 – 19.3 儿童支气管炎的管理
20. 儿童消化 – 20.1 儿童腹泻病的治疗 – 20.2 儿童消化不良的管理 – 20.3 儿童炎症性肠病
21. 儿童心血管 – 21.1 先天性心脏病的诊治 – 21.2 儿童心律失常 – 21.3 儿童心肌病
第五部分:肿瘤学突破
22. 肿瘤内科 – 22.1 化疗方案的优化 – 22.2 靶向治疗的临床应用 – 22.3 免疫治疗的进展
23. 放射肿瘤学 – 23.1 精准放疗技术 – 23.2 调强放疗（IMRT） – 23.3 立体定向放疗（SBRT）
24. 肿瘤外科 – 24.1 肿瘤的根治性切除 – 24.2 微创肿瘤手术 – 24.3 术中快速病理
第六部分:影像与介入医学
25. 影像诊断 – 25.1 CT与MRI的临床应用 – 25.2 超声诊断技术 – 25.3 人工智能在影像诊断中的应用
26. 介入治疗 – 26.1 血管介入治疗 – 26.2 肿瘤介入治疗 – 26.3 神经介入治疗
第七部分:急诊与重症医学
27. 急诊医学 – 27.1 创伤急救 – 27.2 心肺复苏 – 27.3 急性中毒处理
28. 重症医学 – 28.1 机械通气技术 – 28.2 脓毒症的管理 – 28.3 ARDS的救治
第八部分:精准医学与转化研究
29. 精准医学 – 29.1 基因检测的临床应用 – 29.2 分子诊断技术 – 29.3 个体化治疗策略
30. 转化研究 – 30.1 基础研究向临床转化 – 30.2 新药临床试验 – 30.3 生物标志物的发现
附录
• 2025年世界临床医学大事记
• 全球重要医学机构名录
• 参考文献
• 索引
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四、内容格式
1. 内容要求
稿件应具有前瞻性、科学性和独创性,论证严谨,对相关领域的理论、政策或实践有重要参考价值。
2. 格式要求
• 标题: 简明扼要,概括文章核心内容。
• 作者信息: 包括作者姓名及工作单位。
• 摘要: 200字左右,精炼概括文章的研究背景、方法、核心发现与临床意义。
• 关键词: 3-5个,反映文章核心主题。
• 正文: 5000字左右,结构清晰,逻辑严密。正文内各级标题请严格按照以下格式编写:
1
1.1
1.2
1.2.1
1.2.2
2
2.1
2.2
• 参考文献: 请列出稿件中引用的所有文献,并确保格式规范。
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五、重要时间节点
时间节点 日期
截稿时间 2025年12月31日
出刊时间 2026年1月31日
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《世界临床医学年鉴2025》规范样章
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免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用进展:从临床试验到真实世界研究
作者: 李明华
单位: 中国医学科学院肿瘤医院胸外科
摘要
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。本文系统回顾了ICIs在晚期NSCLC治疗中的临床试验证据和真实世界研究数据,分析了不同免疫治疗策略的疗效与安全性,探讨了生物标志物在患者筛选中的价值,总结了免疫相关不良反应的管理经验。研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗显著改善了晚期NSCLC患者的生存预后,PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物有助于优化患者选择。真实世界研究证实了临床试验结果的外部有效性,但也揭示了免疫治疗在特殊人群（如老年患者、EGFR突变患者）中的应用挑战。免疫相关不良反应的早期识别和规范管理是确保治疗安全性的关键。未来研究应聚焦于新型免疫治疗策略、生物标志物的精准应用、免疫治疗耐药机制及克服策略等方向,以进一步提高晚期NSCLC患者的治疗获益。
关键词: 免疫检查点抑制剂;非小细胞肺癌;PD-1/PD-L1;生物标志物;免疫相关不良反应
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1 引言
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）占所有肺癌的85%左右。大多数NSCLC患者在确诊时已处于晚期,失去了手术根治的机会,传统的化疗虽然能够延长患者生存期,但疗效有限,中位总生存期（OS）仅为8-10个月,5年生存率不足5%。近年来,靶向治疗的出现为携带驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1等）的NSCLC患者带来了显著的生存获益,但这部分患者仅占NSCLC总数的20-30%,且不可避免地会出现耐药。
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的问世开启了肿瘤治疗的新纪元。肿瘤细胞通过表达PD-L1等免疫检查点配体,与T细胞表面的PD-1受体结合,抑制T细胞的活化和增殖,从而逃避免疫系统的监视和杀伤。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点通路,重新激活T细胞的抗肿瘤免疫应答,达到治疗肿瘤的目的。自2015年首个PD-1抑制剂nivolumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗以来,多个ICIs相继获批,包括pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab等,适应症也从二线扩展到一线,从单药扩展到联合化疗或联合抗血管生成药物。
ICIs在晚期NSCLC治疗中的应用经历了从临床试验到真实世界的验证过程。多项大型随机对照试验（RCTs）证实了ICIs单药或联合化疗相比传统化疗的生存优势,部分患者甚至获得了长期生存。然而,临床试验往往有严格的入组标准,排除了许多合并症较多、体能状态较差的患者,其结果能否推广到真实世界的患者群体尚需验证。近年来,越来越多的真实世界研究（Real-World Studies, RWS）报道了ICIs在日常临床实践中的疗效和安全性,为临床决策提供了重要补充。
本文旨在系统回顾ICIs在晚期NSCLC治疗中的临床试验证据和真实世界研究数据,分析不同免疫治疗策略的疗效与安全性,探讨生物标志物在患者筛选中的价值,总结免疫相关不良反应（immune-related Adverse Events, irAEs）的管理经验,并展望未来研究方向。
2 免疫检查点抑制剂的作用机制
2.1 PD-1/PD-L1通路
程序性死亡受体1（Programmed Death-1, PD-1）是T细胞表面的一种抑制性受体,属于免疫球蛋白超家族。PD-1有两个配体:PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。PD-L1在多种肿瘤细胞、抗原呈递细胞、间质细胞表面表达,而PD-L2主要表达于抗原呈递细胞。当PD-1与PD-L1结合后,会通过胞内信号传导抑制T细胞的活化、增殖和效应功能,诱导T细胞凋亡或功能耗竭,从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。
肿瘤微环境中的PD-L1表达受多种因素调控。首先,肿瘤细胞本身可以通过内在信号通路（如PI3K/AKT、MAPK等）上调PD-L1表达,这种表达称为“固有耐药”（intrinsic resistance）。其次,肿瘤微环境中的炎症因子（如IFN-γ）可以诱导肿瘤细胞和免疫细胞表达PD-L1,这种表达称为“适应性免疫耐药”（adaptive immune resistance）。再次,某些基因改变（如EGFR突变、ALK融合、MYC扩增等）也可能影响PD-L1表达。
2.2 CTLA-4通路
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, CTLA-4）是另一个重要的免疫检查点分子,主要表达于T细胞表面,尤其是调节性T细胞（Tregs）。CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞表面的B7分子（CD80/CD86）,但CTLA-4的结合亲和力远高于CD28。CD28-B7结合提供T细胞活化的共刺激信号,而CTLA-4-B7结合则传递抑制信号,抑制T细胞的活化和增殖。此外,CTLA-4还可以通过增强Tregs的抑制功能、下调抗原呈递细胞的共刺激分子表达等机制抑制抗肿瘤免疫应答。
CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）通过阻断CTLA-4-B7相互作用,增强T细胞的活化和增殖,从而增强抗肿瘤免疫应答。与PD-1/PD-L1抑制剂主要作用于肿瘤微环境中的效应T细胞不同,CTLA-4抑制剂主要作用于淋巴结等外周免疫器官中的初始T细胞,因此两者具有互补作用。
2.3 其他免疫检查点
除PD-1/PD-L1和CTLA-4外,还有多个免疫检查点分子参与调控抗肿瘤免疫应答,包括LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等。这些分子在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用,可能成为新的免疫治疗靶点。目前,针对这些靶点的抑制剂正在临床试验中评估,部分显示出良好的抗肿瘤活性。
3 免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的临床试验证据
3.1 二线治疗
ICIs在晚期NSCLC中的应用最早始于二线治疗。CheckMate 017和CheckMate 057是两项关键的Ⅲ期随机对照试验,分别在鳞癌和非鳞癌患者中比较了nivolumab与多西他赛的疗效。结果显示,nivolumab组的中位OS显著优于多西他赛组（鳞癌:9.2个月 vs 6.0个月,HR=0.59;非鳞癌:12.2个月 vs 9.4个月,HR=0.73）,1年生存率也明显更高（鳞癌:42% vs 24%;非鳞癌:51% vs 39%）。基于这两项研究,nivolumab于2015年获FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。
随后,KEYNOTE-010研究比较了pembrolizumab与多西他赛在PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示,pembrolizumab 2 mg/kg和10 mg/kg剂量组的中位OS均显著优于多西他赛组（10.4个月和12.7个月 vs 8.5个月）,在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中获益更明显。OAK研究则证实了atezolizumab相比多西他赛的生存优势,且疗效不受PD-L1表达水平影响。
这些二线治疗研究奠定了ICIs在晚期NSCLC治疗中的地位,也揭示了PD-L1表达水平作为疗效预测标志物的潜在价值。
3.2 一线单药治疗
在二线治疗取得成功后,研究者开始探索ICIs在一线治疗中的应用。KEYNOTE-024是一项里程碑式的研究,纳入了PD-L1高表达（TPS≥50%）且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者,比较了pembrolizumab单药与含铂双药化疗的疗效。结果显示,pembrolizumab组的中位PFS（10.3个月 vs 6.0个月,HR=0.50）和中位OS（30.0个月 vs 14.2个月,HR=0.63）均显著优于化疗组,且不良反应发生率更低。这是首次证明免疫单药治疗优于化疗,pembrolizumab也因此获批用于PD-L1高表达晚期NSCLC的一线治疗。
KEYNOTE-042研究进一步扩大了pembrolizumab单药的适应症,纳入了PD-L1表达≥1%的患者。结果显示,pembrolizumab组的中位OS显著优于化疗组（16.7个月 vs 12.1个月,HR=0.81）,在PD-L1表达≥50%、≥20%、≥1%的患者中均观察到生存获益。
然而,IMpower110研究显示,atezolizumab单药仅在PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）患者中优于化疗,在PD-L1低表达患者中未显示生存优势。这提示不同ICIs的疗效可能存在差异,PD-L1检测方法和判读标准的差异也可能影响结果。
3.3 一线联合化疗
尽管ICIs单药在PD-L1高表达患者中显示出优异疗效,但在PD-L1低表达或阴性患者中疗效有限。研究发现,化疗可以通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、增加肿瘤抗原释放、上调PD-L1表达等机制增强免疫治疗效果,因此ICIs联合化疗成为研究热点。
KEYNOTE-189是一项在非鳞癌患者中进行的Ⅲ期研究,比较了pembrolizumab联合培美曲塞/铂类化疗与单纯化疗的疗效。结果显示,联合治疗组的中位OS（22.0个月 vs 10.7个月,HR=0.56）和中位PFS（9.0个月 vs 4.9个月,HR=0.48）均显著优于单纯化疗组,且疗效不受PD-L1表达水平影响。KEYNOTE-407研究在鳞癌患者中得到了类似结果,pembrolizumab联合紫杉醇/卡铂化疗显著改善了患者生存。
IMpower130和IMpower132研究证实了atezolizumab联合化疗在非鳞癌患者中的疗效,IMpower131研究则在鳞癌患者中显示出生存趋势。这些研究共同确立了ICIs联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的标准方案之一。
3.4 双免疫联合治疗
PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂具有互补的作用机制,双免疫联合治疗可能产生协同效应。CheckMate 227研究是一项复杂的多臂Ⅲ期研究,其中一个队列比较了nivolumab联合ipilimumab与化疗在PD-L1≥1%、TMB≥10 mut/Mb的晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示,双免疫联合治疗组的中位PFS显著优于化疗组（7.2个月 vs 5.5个月,HR=0.58）,1年PFS率也更高（43% vs 13%）。然而,双免疫联合治疗的不良反应发生率明显增加,3-4级不良反应发生率达33%。
CheckMate 9LA研究探索了nivolumab联合ipilimumab加2周期化疗的方案,与单纯化疗相比显著改善了患者OS（15.8个月 vs 11.0个月,HR=0.72）,且不良反应发生率可接受。这一结果提示短程化疗联合双免疫治疗可能是一种有前景的策略。
4 真实世界研究证据
4.1 真实世界研究的必要性
临床试验是评价新药疗效和安全性的金标准,但其结果的外推性受到限制。临床试验通常有严格的入组排除标准,排除了年龄过大、体能状态差、合并严重基础疾病、脑转移未控制等患者,而这些患者在日常临床实践中占相当比例。此外,临床试验的治疗方案、随访频率、疗效评估等都有严格规定,与真实临床实践存在差异。因此,真实世界研究对于验证临床试验结果的外部有效性、评估ICIs在特殊人群中的疗效和安全性、探索最优治疗策略等具有重要价值。
4.2 真实世界研究的主要发现
多项真实世界研究报道了ICIs在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。一项纳入1817例接受nivolumab治疗的晚期NSCLC患者的回顾性研究显示,中位OS为9.2个月,1年生存率为39%,与CheckMate 017/057研究结果相近。另一项纳入1426例接受pembrolizumab一线治疗的患者的研究显示,中位PFS为7.5个月,中位OS为18.3个月,也与KEYNOTE-024/042研究结果基本一致。这些研究证实了ICIs在真实世界中的有效性。
然而,真实世界研究也揭示了一些临床试验未充分反映的问题。首先,老年患者（≥75岁）在临床试验中代表性不足,真实世界研究显示老年患者接受ICIs治疗的疗效可能不如年轻患者,且不良反应发生率更高,需要更谨慎的患者选择和密切监测。其次,EGFR/ALK突变患者通常被排除在ICIs临床试验之外,真实世界研究显示这部分患者对ICIs的应答率较低,可能与肿瘤微环境的免疫抑制状态有关。再次,脑转移患者在临床试验中往往要求脑转移灶已控制,真实世界研究显示ICIs对活动性脑转移也有一定疗效,但需要结合局部治疗。最后,体能状态差（ECOG PS≥2）的患者在临床试验中通常被排除,真实世界研究显示这部分患者接受ICIs治疗的获益有限,且不良反应风险增加。
4.3 真实世界研究的局限性
真实世界研究虽然具有重要价值,但也存在固有局限性。首先,真实世界研究多为回顾性观察性研究,缺乏随机对照,容易受到选择偏倚、混杂因素等影响,因果推断能力较弱。其次,真实世界研究的数据质量参差不齐,疗效评估、不良反应记录等可能不够规范和完整。再次,真实世界研究的患者群体异质性大,治疗方案多样,难以进行标准化比较。因此,真实世界研究应被视为临床试验的重要补充,而非替代。
5 生物标志物在患者筛选中的价值
5.1 PD-L1表达
PD-L1表达是目前应用最广泛的免疫治疗疗效预测标志物。多项研究显示,PD-L1高表达患者对ICIs的应答率和生存获益更明显。然而,PD-L1表达作为生物标志物存在诸多局限性。首先,PD-L1表达具有时空异质性,原发灶与转移灶、不同转移灶之间、同一肿瘤的不同区域之间PD-L1表达可能存在差异,单次活检可能无法准确反映整体情况。其次,PD-L1表达具有动态变化性,可受化疗、放疗、靶向治疗等影响。再次,不同检测方法、抗体克隆、判读标准之间存在差异,影响结果的可比性。最后,PD-L1阴性患者仍有部分可从ICIs治疗中获益,PD-L1表达不能完全预测疗效。
5.2 肿瘤突变负荷（TMB）
肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是指肿瘤基因组中每百万碱基的体细胞突变数目,反映了肿瘤的免疫原性。理论上,TMB越高,肿瘤产生的新抗原越多,越容易被免疫系统识别和攻击。CheckMate 227研究显示,在TMB≥10 mut/Mb的患者中,nivolumab联合ipilimumab的疗效优于化疗,而在TMB<10 mut/Mb的患者中两者疗效相当。这提示TMB可能是预测双免疫联合治疗疗效的标志物。 然而,TMB作为生物标志物也面临挑战。首先,TMB的检测方法尚未标准化,全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）、大panel测序等方法的结果可能存在差异。其次,TMB的最佳截断值尚未确定,不同研究采用的截断值从5-20 mut/Mb不等。再次,TMB与PD-L1表达的相关性较弱,两者可能反映了不同的生物学特征,联合应用可能提高预测准确性。最后,TMB检测成本较高、周期较长,限制了其在临床中的广泛应用。 5.3 其他生物标志物 除PD-L1和TMB外,研究者还探索了多种其他生物标志物,包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、基因表达谱、肠道菌群、循环肿瘤DNA（ctDNA）等。例如,CD8+ T细胞浸润程度与ICIs疗效正相关,IFN-γ相关基因表达特征可预测免疫治疗应答,某些肠道菌群（如Akkermansia muciniphila）与ICIs疗效相关。然而,这些标志物大多处于研究阶段,尚未在临床中常规应用。 未来,多组学整合分析、人工智能辅助诊断等技术可能有助于建立更精准的疗效预测模型,实现免疫治疗的精准化。 6 免疫相关不良反应的管理 6.1 免疫相关不良反应的特点 免疫相关不良反应（immune-related Adverse Events, irAEs）是ICIs治疗的特有毒性,由过度激活的免疫系统攻击正常组织器官所致。irAEs可累及全身多个系统,常见的包括皮肤毒性（皮疹、瘙痒）、胃肠道毒性（腹泻、结肠炎）、肝脏毒性（转氨酶升高、肝炎）、内分泌毒性（甲状腺功能异常、垂体炎、肾上腺功能不全、1型糖尿病）、肺毒性（免疫性肺炎）等,罕见但严重的包括心肌炎、神经系统毒性、血液系统毒性等。 irAEs的发生时间具有不确定性,可发生于治疗开始后的任何时间,甚至在停药后数月仍可能出现。不同器官的irAEs发生时间有一定规律,皮肤和胃肠道毒性通常较早出现,内分泌和肺毒性可能较晚发生。irAEs的严重程度差异很大,大多数为1-2级轻度反应,可自行缓解或经对症治疗后好转,但3-4级严重反应需要暂停ICIs治疗并给予糖皮质激素或免疫抑制剂,极少数可危及生命。 6.2 免疫相关不良反应的管理原则 irAEs的管理遵循早期识别、及时干预、个体化治疗的原则。首先,治疗前应充分评估患者的基础状态,排除活动性自身免疫性疾病、未控制的感染等禁忌证。其次,治疗期间应密切监测,定期检查血常规、肝肾功能、甲状腺功能等,及时发现irAEs的早期征象。再次,一旦发生irAEs,应根据严重程度采取相应措施:1级反应通常可继续ICIs治疗并对症处理;2级反应需暂停ICIs治疗,给予对症治疗或短程糖皮质激素;3-4级反应需永久停用ICIs,给予高剂量糖皮质激素或免疫抑制剂。最后,对于特殊器官的irAEs,需要多学科协作管理,如心肌炎需心内科会诊,神经系统毒性需神经科会诊等。 6.3 糖皮质激素的使用 糖皮质激素是治疗中重度irAEs的主要药物。对于2级irAEs,通常给予泼尼松0.5-1 mg/kg/d口服;对于3-4级irAEs,应给予甲泼尼龙1-2 mg/kg/d静脉滴注。症状改善后逐渐减量,减量过程通常需要4-6周,过快减量可能导致irAEs反跳。部分患者对糖皮质激素治疗无效或不耐受,可考虑使用其他免疫抑制剂,如英夫利西单抗（用于结肠炎）、麦考酚酯（用于肝炎）等。 值得注意的是,早期担心糖皮质激素可能削弱ICIs的抗肿瘤效果,但多项研究显示,因irAEs使用糖皮质激素的患者与未使用者相比,肿瘤疗效并无显著差异,甚至有研究显示发生irAEs的患者预后更好,可能提示免疫系统被充分激活。因此,不应因担心影响疗效而延误irAEs的治疗。 7 未来研究方向 7.1 新型免疫治疗策略 尽管ICIs在晚期NSCLC治疗中取得了显著进展,但仍有相当比例的患者对治疗无应答或出现耐药。未来研究应探索新型免疫治疗策略,包括新靶点ICIs（如LAG-3、TIM-3、TIGIT抑制剂）、双特异性抗体、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗（如CAR-T、TCR-T）等。此外,ICIs与其他治疗手段的联合也是重要方向,如ICIs联合抗血管生成药物、ICIs联合放疗、ICIs联合靶向治疗等。 7.2 生物标志物的精准应用 现有生物标志物的预测价值有限,需要开发更精准的标志物或标志物组合。多组学整合分析（基因组、转录组、蛋白组、代谢组等）、肿瘤微环境分析、液体活检等技术可能有助于更全面地评估肿瘤的免疫状态,预测治疗应答和耐药。人工智能和机器学习技术在生物标志物发现和疗效预测中也显示出巨大潜力。 7.3 免疫治疗耐药机制及克服策略 部分患者对ICIs原发耐药,部分患者初始应答后出现继发耐药,耐药机制复杂多样,包括肿瘤抗原丢失、免疫检查点上调、免疫抑制性细胞浸润、肿瘤微环境改变等。深入研究耐药机制,开发克服耐药的策略,如联合治疗、序贯治疗、局部治疗等,是提高免疫治疗疗效的关键。 7.4 早期NSCLC的免疫治疗 ICIs在晚期NSCLC中的成功促使研究者探索其在早期NSCLC中的应用。IMpower010研究显示,atezolizumab辅助治疗可显著改善IB-IIIA期NSCLC患者的无病生存期（DFS）。KEYNOTE-091、CheckMate 816等研究也在评估ICIs在围手术期的应用。免疫治疗有望改变早期NSCLC的治疗格局,提高治愈率。 8 结论 免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局,为患者带来了长期生存的希望。大量临床试验和真实世界研究证实了ICIs单药或联合化疗的疗效和安全性,PD-L1表达、TMB等生物标志物有助于优化患者选择,irAEs的规范管理确保了治疗的安全性。然而,仍有许多问题有待解决,包括如何提高应答率、克服耐药、优化治疗策略、精准筛选获益人群等。未来研究应聚焦于新型免疫治疗策略、生物标志物的精准应用、耐药机制及克服策略等方向,以进一步提高晚期NSCLC患者的治疗获益,最终实现肺癌的精准免疫治疗。 参考文献 [1] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135. [2] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17): 1627-1639. [3] Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550. [4] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1823-1833. [5] Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018, 378(22): 2078-2092. [6] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018, 379(21): 2040-2051. [7] Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2019, 381(21): 2020-2031. [8] Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2022, 40(12): 1301-1311. [9] Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med, 2018, 378(2): 158-168. [10] 中国临床肿瘤学会. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 北京: 人民卫生出版社, 2020.